编者按:
《临床肝胆病杂志》针对“慢性HBV感染免疫耐受期应否治疗”这一热点、难点问题，以年第2期“学术争鸣”栏目庄辉教授的首发文章《慢性HBV感染免疫耐受期应否治疗？》为引导，广泛组织专家进行探讨。本医院李乐天教授、西安医院叶峰教授、首都医科医院陈新月教授、首都医学医院邢卉春教授和谢雯教授等针对该议题的讨论意见。后期还将陆续刊发其他专家对该议题的讨论意见。
HBV感染免疫耐受期患者应有选择地抗病毒治疗
李乐天
医院感染科
DOI:10./j.issn.-..06.
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虽然目前国际主流指南均不推荐对慢性HBV感染免疫耐受期患者进行抗病毒治疗，但笔者认为，对于部分免疫耐受期患者应予以抗病毒治疗，分述如下。
1.关于概念问题“因处于免疫耐受期，患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症”，这一描述与临床实际不符，也是对“免疫耐受”这一概念认识不全面导致的！
所谓免疫耐受，是指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原刺激后，所表现出的特异性免疫低应答或无应答状态。免疫耐受可分为完全免疫耐受和不完全免疫耐受(又称为部分免疫耐受)。完全免疫耐受是指机体对抗原的刺激，既无细胞免疫应答，也无体液免疫应答。细胞免疫耐受是T淋巴细胞耐受所致，而体液免疫耐受的形成，则可能是T淋巴细胞耐受所致，也可能是B淋巴细胞耐受所致。不完全免疫耐受会出现不同程度的细胞免疫应答或体液免疫应答。肝细胞的破坏不是HBV直接导致，而是机体对HBV的特异性免疫应答所致。完全免疫耐受者的机体对HBV既无细胞免疫应答，也无体液免疫应答，因此不会引起肝细胞破坏，当然不会有ALT的升高。但是不完全免疫耐受导致的免疫低应答并不等于“轻微炎症”。由于个体因素等可能会出现不同程度的细胞免疫应答或体液免疫应答，造成肝细胞不同程度的破坏，导致出现不同程度的ALT的升高。从而表现为慢性HBV感染的免疫耐受期及免疫清除期等不同的状态，这2种状态之间并无严格的、固定的界限。
ALT是一项动态指标，且人群ALT呈连续分布，其正常值较难确定。由于ALT是肝细胞受损的最敏感指标，所以各国都把ALT＜1×ULN做为“免疫耐受期”的重要指标，甚至唯一指标。年美国指南就指出“免疫耐受状态应根据ALT水平定义”。我国指南一直将ALT的正常标准确定为＜40U/L。实际上，ALT水平高低与病毒载量无关。因ALT正常而不考虑抗病毒治疗，背离了慢性乙型肝炎的治疗目标：最大限度地长期抑制或清除HBV。ALT正常不等于肝内无炎症活动或仅有轻微炎症，在大样本长期监测队列中，即使长期处于正常范围内，ALT水平仍与肝病病死率有关。多国研究显示，ALT持续正常的慢性HBV感染者，肝纤维化分期≥F2者高达一半以上。显然，这些所谓免疫耐受期患者应予治疗。
2.免疫耐受期“抗病毒效果不佳”的观点大多源于既往应用干扰素的经验数据，而应用核苷(酸)类似物(NAs)证据不足干扰素与NAs抗病毒机制不同，不能机械套用。在拉米夫定Ⅳ期临床试验中，无论患者肝功能正常与否，NAs降低病毒载量的程度无差异，因此对免疫耐受期患者应当给予抗病毒治疗。应明确一点的是，抗病毒治疗效果的判断应基于HBVDNA为指标，而非其他指标，这是与指南目标相一致的。正如年欧洲肝病学会所指出的“诱导HBVDNA的长期抑制是目前所有治疗策略的主要治疗终点”。
3.高病毒载量问题我国台湾研究证据表明，无论血清ALT是否正常，HBVDNA升高都是慢性HBV感染者预测肝细胞癌的敏感指标。在ALT正常的感染者中，HBVDNA水平升高，是乙型肝炎进展的独立危险因素。而通常免疫耐受期患者的HBVDNA载量都较高。此外，HBV可依托自身HBeAg、HBx等多种蛋白成分干扰机体免疫系统，高病毒载量会导致机体直接消除病毒和诱生HBV特异性T淋巴细胞的能力下降，不利于病毒清除。宁琴教授也曾报道，经过长期NAs治疗获得病毒学抑制的患者，受损的HBV特异性T淋巴细胞，在体外培养后功能部分恢复。基于以上几点，对免疫耐受期患者进行抗病毒治疗，降低HBVDNA载量，不仅有利于减少肝硬化及HCC的风险，而且也部分解除了高病毒载量对机体免疫功能的抑制，有利于打破免疫耐受，从而更有利于抑制和彻底清除HBV，这符合指南的目标。
4.年龄问题各大主流指南均将年龄＞30岁或40岁作为抗病毒治疗的一项附加条件，笔者认为这是不太恰当的。我国慢性HBV感染免疫耐受期患者，90%以上是围产期及婴幼儿期感染，是不完全免疫耐受期患者，这类人群仍具有不同程度的对HBV的免疫应答(围生期和婴幼儿期感染HBV者，分别有90%和25%~30%发展为慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染)，从而造成对肝细胞不同程度的免疫损伤。已有多项研究证实，即使发生HBeAg阴转，随着HBV感染者年龄增长，其发展为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的比例也上升，这不利于HBV彻底清除的治疗目的。年欧洲肝病学会指南提出，HBeAg阳性慢性HBV感染定义为ALT正常，HBVDNA高水平，这类患者如果年龄＞30岁，则不论肝组织损害严重程度如何，可以给予(抗病毒)治疗。因此，对免疫耐受期患者应适当提早治疗为好。
5.不主张对所有慢性HBV感染“免疫耐受期”患者进行抗病毒治疗干扰素对“免疫耐受期”患者效果不佳，且副作用大；而NAs的作用机理，只是以“掺假”的方式与HBV竞争，从理论上来说，不可能完全清除病毒。彻底清除病毒有赖于机体免疫功能的恢复。而“免疫耐受期”患者中也包括那些在胚胎期感染的“完全免疫耐受期”者，也不排除极少数可能由于基因差异，而导致的对HBV特异性免疫功能缺乏的患者，该人群也对HBV感染无免疫应答。对于这类患者，NAs长期治疗效果不好，还易导致耐药及病毒变异，所以这类患者暂不用抗病毒治疗。如何区分免疫耐受是否“完全”？虽然目前尚无相关研究，但可以从有无免疫应答来大致区分。根据相关资料和临床实践，年笔者曾著文《关于中国慢性乙型肝炎防治指南的修改建议》(刊载于《中国医学论坛报》年5月21日会议特刊11~12版)，在该建议中提出“将我国的ALT正常标准降为30U/L”。并提出“对于慢性乙型肝炎患者，只要其血清HBVDNA＞拷贝/ml(HBeAg阳性)或HBVDNA＞拷贝/ml(HBeAg阴性)，且ALT＞正常值或1.2倍或1.5倍正常值，就应该积极进行抗病毒治疗”。在我国年版指南修改前，笔者又在庄辉院士主持的“中国慢性乙型肝炎指南修订大讨论”专栏发表了《关于中国＜慢性乙型肝炎防治指南(版)＞的修改建议》(刊载于《中国医学论坛报》年8月13日D二版)，建议中进一步提出“在排除可能引起ALT升高的其他原因外(如药物性、酒精性、脂肪性等)，只要ALT＞1×ULN(或≥1.2×ULN)，且HBVDNA≥拷贝(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)，或HBVDNA≥拷贝(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)，可以考虑及早进行抗病毒治疗”。现在，根据近年来相关资料和临床实践，笔者认为将免疫耐受期的ALT的标准定为30U/L是适宜的。如果超过标准且病毒载量高，就应考虑抗病毒治疗。
志谢:此文承蒙庄辉院士提供宝贵修改意见。
HBV感染免疫耐受期患者应个性化治疗
崔滋欣,李佳韵,魏佩瑶,陈云茹,李建州,叶峰
西安医院感染科
DOI:10./j.issn.-..06.
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目前，总体上只有2种慢性乙型肝炎治疗策略，即免疫控制和病毒控制，且现有抗病毒药物均无法实现真正治愈。因此，对HBV感染免疫耐受期患者开展个性化治疗十分重要。
HBV感染免疫耐受期患者的病毒载量高，传染性强，抗病毒治疗与否的争议主要集中在药物疗效和何时停药2个方面。综合各大指南的推荐意见来看，年龄和家族史是免疫耐受期患者是否启动抗病毒治疗的关键。Hui等[1]评估了57例处于免疫耐受阶段的成年HBV感染者的肝病进展，所有患者均接受第1次肝活检，随访5年后行第2次肝活检。初次肝活检纤维化分期(Ishak评分)F.3%、F.7%;随访结束时，84%仍处于免疫耐受期(肝纤维化程度与初始相当);血清ALT水平异常者肝病进展较免疫耐受期者严重。上述数据证实了部分观点，即大多数处于免疫耐受期的成年HBV携带者确实患有轻度肝病，但处于免疫耐受期患者肝病进展很小。因此，HBV免疫耐受期患者疾病进展的风险似乎可以忽略不计，对于这部分人群的抗HBV治疗并非迫切。但也有研究[2]表明，抗病毒治疗可能有助于降低免疫耐受期患者终末期肝病事件的发生，在10年的随访中，未行核苷类似物治疗的免疫耐受期患者的肝癌发生率为12.7%，而经治患者的肝癌发生率仅为6.1%。针对这一问题笔者建议对年轻的免疫耐受期患者随访观察;对年龄30~35岁的患者行肝纤维化评估，结合家族史，对肝纤维化程度＞F1并有家族史的患者可考虑抗病毒治疗。
虽然大多数免疫耐受期患者都是年轻人，但也有小部分患者年龄＞40岁。目前尚不清楚抗病毒治疗对无明显肝病活动的老年免疫耐受期患者是否有益。但由于老年人群往往合并其他疾病，更容易受到药物副作用以及药物相互作用的影响而发生药物不良反应。因此，应用药物需要多方面权衡考虑。此外，在HBVDNA水平持续高于IU/ml但ALT水平正常的患者中，高病毒载量与预期的高肝癌风险并不相关[3]，因此如果HBeAg阳性的高龄患者处于免疫耐受期，且其肝纤维化程度经肝活检或肝纤维化弹性成像证实是非常轻的，便没有必要立即抗病毒治疗。当然，这样的观点需要更多的多中心、大样本的临床试验来支持。
高病毒载量是病毒活跃复制的标志，与肝炎活动和高风险进展为肝硬化甚至肝癌相关。然而，现阶段部分研究表明这些患者对病毒复制的免疫耐受性似乎阻止了疾病的进展。目前，关于HBV感染免疫耐受期的免疫学研究结果仍有较多的争议，期待未来有更令人信服的证据来澄清这一有趣而重要的问题。此外，对免疫耐受患者自然病程的理解尚有待提高。只有准确界定免疫耐受期，才能为患者提供个性化的管理。
总的来讲，对于免疫耐受期患者的研究需要进一步深入，关于药物的适应证，更多的需要肝组织活检、家族史、年龄来综合考虑。
慢性HBV感染免疫耐受期患者应选择性进行抗病毒治疗
陈新月,宋爱心
首都医科医院肝病中心一科
DOI:10./j.issn.-..06.
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在HBV高度流行的亚太地区，尤其是我国，HBV感染的主要途径是围产期传播或垂直传播，新生儿或低幼龄儿童在感染HBV后有相当高的比例会发展为慢性感染，进入所谓的“免疫耐受期”[1-2]，这一时期可持续几年甚至几十年之久。鉴于HBV免疫耐受期的治疗难度以及目前药物治疗的效果，过去很长一段时期内，国内外大部分指南和专家对免疫耐受期患者不建议抗病毒治疗，认为这一时期肝损伤较轻，疾病进展缓慢，治疗后可能效果不佳。目前为止，免疫耐受的概念仍被大多数学者认同。但从年开始，有学者认为目前缺乏有意义的免疫学数据来支撑“免疫耐受”的概念。多项研究[3-5]提示，免疫耐受期可能只是表面上的“风平浪静”，相当一部分患者实际存在明显的肝脏炎症及纤维化，在长期随访中疾病仍持续进展，最终导致肝脏终末期病变等不良结局。在免疫耐受期患者中，影响肝细胞癌(HCC)发生的危险因素并不比免疫清除期少[6]，因此不应对“免疫耐受”掉以轻心，及时干预可能有助于改善患者预后。
近2年相关指南开始对乙型肝炎治疗采取相对积极的态度，对免疫耐受期是否治疗也提出了不同的观点。基于目前HBV感染免疫耐受期的相关研究进展，笔者认为对此类患者不应只观察而不予治疗，即使在目前抗病毒药物有效性局限的情况下，也可以尝试对部分患者开展治疗，但治疗人群不易扩大，且应在有经验的专家指导下进行。尽管目前尚无大样本随访研究证据，但临床上相关不良结局的个案值得反思。笔者中心曾接诊1例青年女性患者，其有乙型肝炎家族史但无HCC高危因素，长期随访生化学、影像学指标均未提示疾病进展，故未予抗病毒治疗。但在该患者38岁、妊娠3个月时查出HCC，这一结局令人无法面对。此类病例发生概率虽小，但对于发生的家庭却是毁灭性打击。此外，笔者在临床中也观察到，免疫耐受期患者因胆结石、胆囊炎等行腹腔镜手术，术中发现肝脏表面已有较多结节，此类教训已经超过10余例。由此可见，影像学及无创性检查有一定滞后性，可能造成部分患者诊断失误，治疗延误。
因此，笔者更倾向于对免疫耐受期患者的治疗持积极态度。建议以下几类患者优先考虑治疗：(1)愿意接受肝穿刺检查，经查明确病情者;(2)对于有肝硬化、HCC家族史的高风险人群，可以不限年龄和性别，积极开展治疗;(3)通过对免疫耐受期患者密切随访，综合其生化学、B超、FibroScan等检查结果发现有疾病进展者，立即开始治疗。一旦开始治疗，笔者认为有以下几点需要与患者充分沟通并达成共识：(1)限于目前免疫耐受期的治疗难度可能无法达到“夺金摘银”(获得HBsAg清除及HBeAg转换)，治疗目标是着眼于对远期预后的改善，可延缓肝硬化、HCC的发生，在等待新药面市过程中保持良好的肝脏基础，进而获得可能治愈的机会;(2)应选用强效、高耐药屏障的抗病毒药物作为基础，长期用药，对于部分应答效果较好的患者，也可考虑联合免疫调节药物(如聚乙二醇干扰素)，使部分患者不仅获得病毒学应答，也可获得血清学应答;(3)告知良好的服药依从性与治疗效果密切相关，可避免应答不佳甚至耐药的发生;(4)即使开展相应治疗，并不代表进入了“保险箱”，仍需定期、长期随访。
综上所述，笔者认为可以对部分免疫耐受期患者开展抗病毒治疗并进行相应的临床及基础研究，为进一步扩大相关治疗人群积累临床经验并提供循证医学证据。
无合并症的真实慢性乙型肝炎免疫耐受期患者不建议抗病毒治疗
全敏,邢卉春
首都医科大学医院肝病三科
DOI:10./j.issn.-..06.
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HBV感染是进展性疾病，未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者中25%会发展为肝硬化和/或肝癌[1]，其中HBV是始动因素，因此抗病毒治疗已成为治疗的关键。但是在慢性HBV感染的疾病过程中，免疫耐受期是一个特殊的时期——虽然病毒载量比较高，但患者肝功能正常，肝组织无明显炎症坏死和纤维化，提示HBV病毒感染未造成明显的肝损伤，HBV与宿主处于“和平共处”的状态。患者虽然携带病毒，但日常工作、生活不受影响;且现有抗HBV药物对这类患者的抗病毒作用也有限。因此，现阶段在更强有效的抗HBV药物问世之前，不建议真正免疫耐受期患者行抗病毒治疗。1.免疫耐受期患者抗病毒治疗疗效不佳目前可供选择的抗病毒治疗方案，对大多数免疫耐受期的患者血清学转化率不佳[2]，如Chan等[3]对免疫耐受期患者予以替诺福韦或替诺福韦/恩曲他滨治疗周，结果发现，仅3例(5%)患者出现HBeAg血清学转化，所有患者均未出现HBsAg清除。Wu等[4]对拟行试管婴儿辅助生殖技术的例免疫耐受期患者行抗病毒治疗，分别为替诺福韦联合替比夫定(60例)和替诺福韦单药治疗组(61例)，2年后HBeAg血清学转换率分别为8.3%vs3.3%。最近一项研究[5]对来自11个亚洲地区的免疫耐受期患者予以聚乙二醇干扰素和恩替卡韦治疗40周，HBeAg清除率仅为4%，所有患者在停止治疗后HBVDNA反弹至基线水平。临床上也不乏看到一些年龄＜20岁、HBVDNA＞8lgIU/ml、肝功能正常的患者抗病毒治疗后病毒下降不理想，部分患者2年后HBVDNA仍＞4lgIU/ml。因此，对于此类患者应慎重抗病毒治疗。
2.免疫耐受期的患者肝病进展缓慢Hui等[6]对57例慢性乙型肝炎(CHB)免疫耐受期患者[ALT正常(4~42U/L)，HBVDNA＞7.12lg拷贝/ml，平均年龄31岁]进行随访，发现随访5年后其肝组织学HIA评分无统计学差异，HBVDNA定量无显著变化;ALT水平无显著变化。Lee等[7]研究显示，免疫耐受期(HBeAg阳性、HBVDNA持续高水平，ALT正常)的慢性HBV感染者中随访3、5、7、9年的累积肝细胞癌(HCC)发生率分别为0、1.1%、1.9%及1.9%;非活动HBsAg携带状态(HBeAg阴性，HBVDNA＜IU/ml)的累积HCC发生率分别0、0、0.4%及1.2%。HBVDNA＞IU/ml的免疫耐受期患者未见HCC发生，认为免疫耐受期患者发生HCC的风险是可以忽略的。理论上来讲，真正的免疫耐受期是不存在明显炎症和纤维化的，肝病进展自然缓慢，可以暂缓抗病毒治疗。一旦发现肝纤维化和炎症进展(已不再处于免疫耐受期)再行抗病毒治疗。
3.免疫耐受期患者抗病毒治疗能否预防HCC尚未明确虽然中国台湾一项基于社区人群的前瞻性队列研究(REVEAL研究)[8]显示，血清HBVDNA高水平(＞拷贝/ml或＞IU/ml)与HCC进展相关;在ALT正常、HBeAg阳性、HBVDNA水平在2×~IU/ml的CHB患者中HCC发生率为6.7%。但是该研究中纳入的人群85%是HBeAg阴性的，平均年龄45岁，30岁以下的人群未被纳入研究，提示这一人群中可能有相当多的患者已经不是免疫耐受期。此外，韩国相关研究[9]显示，随访10年，未接受抗病毒治疗的免疫耐受患者(女性ALT＜19U/L，男性ALT＜30U/L)累计HCC发生率为12.7%，明显高于接受抗病毒治疗的免疫再活动期(ALT＞80U/L)患者(6.1%)。但该研究入组的免疫耐受期患者平均年龄38岁，大于HBV感染自然史中普遍免疫耐受期患者的年龄，且26%的患者HBVDNA水平＜IU/ml，这些患者是否仍处于免疫耐受期还需进一步核实。此外，研究纳入的免疫耐受期人群是在入组时定义的，众所周知，免疫耐受期的患者随着年龄的增长多数会进入免疫活动期，该研究只是排除了1年内转为免疫活动期的患者，而在随后9年的随访中，有多少患者会打破免疫耐受？这些进入免疫活动期的患者如果不及时给予抗病毒治疗，肝脏炎症、纤维化的进展一定会高于抗病毒治疗的患者。在临床实际诊疗中，规律随访的患者是在每次随访中都会对其病情进行评价，一旦发现患者已经打破免疫耐受就应积极抗病毒治疗。因此，抗病毒治疗究竟是从免疫耐受期便开始，还是待打破免疫耐受后再行抗病毒治疗获益更多，这一问题尚需更多研究和临床经验积累。笔者团队前期研究发现，CHB患者接受抗病毒治疗后如果在24周内HBVDNA低于检测线，则基线HBVDNA载量不再影响HCC及肝病失代偿等不良事件等发生。不同水平的HBVDNA与HCC发生的关系并不呈线性相关，因此不建议通过对免疫耐受期患者抗病毒治疗来预防HCC的发生。
4.准确区分免疫耐受期至关重要之所以造成免疫耐受期患者是否抗病毒治疗的争论，其中一个重要的原因是缺乏特异性指标评价患者是否处于免疫耐受期。目前，临床上往往采用ALT联合HBVDNA水平综合判断。而事实上，相当多的患者虽然ALT正常，但肝脏炎症或纤维化可能并不很轻[10]。肝活检作为评价肝组织学损伤的金标准，因其有创性无法常规应用。因此，无创评价免疫耐受期应结合多项指标，不仅包括ALT水平，HBVDNA载量、肝瞬时弹性测定、影像学特征(是否脾大等)等均需要考虑，对于肝功能指标也需要动态评价，并排除是否有护肝药的影响。免疫耐受期只是疾病过程中的一个时期，随着年龄的增长，随时有可能打破免疫耐受而引发肝脏炎症、纤维化。因此，在现有有限抗病毒药物的前提下，免疫耐受期患者可以暂缓抗病毒治疗，但需要做好随访。值得特别注意的是，如何从ALT正常人群中识别真正的免疫耐受期的患者非常重要。对于已经不是真正的免疫耐受期的患者，即使ALT正常，也应积极抗病毒治疗。
需要指出的是，免疫耐受期的特殊人群(如合并有肝外表现：肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变或结核菌感染等)不在本文讨论范畴中。患者合并肝外损伤的病情相对复杂，可能由于肝外损伤需要接受化疗或免疫抑制剂治疗，此时的抗病毒治疗是保护患者免于肝炎活动的重要措施。
综上所述，笔者建议，临床上首先要明确患者是否有肝外合并症，是否属于真正意义上的免疫耐受期，应结合ALT水平并重视HBVDNA载量综合评估;在无法实现肝活检时，要重视其他无创肝纤维化评价指标的应用。其次，要重视年龄节点，30.7岁为平均失去免疫耐受的一个年龄节点[11-12]。对于年龄＞30岁，年幼时感染，尤其母婴传播人群、有家族史者需更加紧密随访。在制订抗病毒策略时，应综合多因素分析，多项指标动态评价，既不错过抗病毒时机，也不建议对真正免疫耐受期且无肝外并发症的慢性HBV感染者抗病毒治疗。
ALT正常、HBeAg阳性慢性HBV感染者如何选择合适的治疗时机?
赵红,谢雯
首都医科大学医院肝病中心
DOI:10./j.issn.-..06.
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ALT正常、HBeAg阳性的慢性HBV感染者的抗病毒治疗仍存在争议。我国指南推荐意见,对于ALT正常的慢性HBV感染者，存在以下4种情况之一可以抗病毒治疗：(1)肝组织学检查提示显著炎症和/或纤维化(G≥2和/或S≥2);(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年龄＞30岁;(3)年龄＞30岁者，无创诊断技术检查，存在明显肝脏炎症或纤维化;(4)HBV相关肝外表现(如HBV相关肾小球肾炎血管炎、结节性多动脉炎等)。无上述4种特殊情况、ALT正常的慢性HBV感染者(HBVDNA阳性、ALT正常)目前相关指南暂不建议治疗，原因是这部分患者可能疾病进展缓慢、抗病毒治疗效果欠佳。但是在临床工作中，定期体检ALT正常，首次就诊诊断为肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌(HCC)的病例并不少见。
年，一项前瞻性队列研究[1]入组例30~65岁的HBsAg阳性HBV感染者，平均随访11.4年，结果显示，累积HCC发生率与入组时HBVDNA水平有关，入组时HBVDNA水平＜、~、~9、0~99和≥00拷贝/ml患者HCC累积发生率分别为1.30%、1.37%、3.57%、12.17%和14.89%。年，韩国学者的回顾性队列研究[2]纳入免疫耐受组患者例、免疫活动抗病毒治疗组例、轻度活动组(ALT1~2倍正常值上限)例，随访10年，结果显示，免疫耐受组的HCC累积发生率(12.7%vs6.1%，P=0.)和病死率/移植率(9.7%vs3.4%，P＜0.)显著高于免疫活动治疗组。分别应用逆概率加权、倾向性评分、竞争风险模型进行分析，结果仍显示未经治疗的免疫耐受组较接受治疗的免疫活动组患者HCC和病死/移植风险更高。年，一项关于免疫耐受期患者自然史的研究[3]中，纳入未经治疗的免疫耐受期患者例，免疫清除期例，分别应用逆概率加权、倾向性评分对2组的基线指标进行平衡，结果显示，未经治疗的免疫耐受期患者累积HCC风险极小，与免疫清除期患者相当。因此，关于免疫耐受期患者的长期预后尚存在争议。
目前，关于慢性HBV感染免疫耐受期抗病毒治疗临床疗效的研究不多。年，韩国一项全国、多中心、回顾性研究[4]纳入HBeAg阳性、HBVDNA水平＞0IU/ml、ALT＜40U/L、无肝硬化证据的例慢性HBV感染者，主要研究终点为HCC发生，次要终点为进展至肝硬化。结果显示，87例抗病毒治疗组患者中有3例发生终点事件，例未抗病毒治疗组患者中有22例发生终点事件。倾向性评分后，抗病毒治疗组HCC(HR=0.，P=0.)和肝硬化(HR=0.，P=0.)风险显著降低。逆概率加权平衡基线特征后，抗病毒治疗显著降低了HCC(HR=0.，P=0.)和肝硬化(HR=0.，P=0.)的风险，提示即使ALT水平低于正常值上限，HBVDNA高水平、HBeAg阳性的慢性HBV感染者仍然可能存在病情进展的风险，抗病毒治疗可以降低HCC和肝硬化的风险。
HBVDNA水平是慢性HBV感染者发生HCC的独立危险因素，有效的抗病毒治疗可以显著降低HBVDNA水平，减少肝硬化和HCC的发生。因此，对于免疫耐受期的患者，仍然坚持至监测到病情进展为显著的肝脏炎症坏死或者纤维化、甚至发生肝衰竭、肝硬化、HCC再行治疗吗？在抗病毒治疗药物安全性及可及性良好的今天，是否可以将治疗时机前移？积极的抗病毒治疗是否可以延缓病情进展，减少肝衰竭、肝硬化、HCC的发生？针对上述问题，尚需开展更多相关临床研究提供循证医学证据，为更好地实现世界卫生组织提出的“到年消除乙型肝炎公共威胁”的目标努力。
学术争鸣｜慢性HBV感染免疫耐受期——治疗？不治疗？
学术争鸣｜慢性HBV感染免疫耐受期——治疗？不治疗？(第2期)
学术争鸣｜庄辉：慢性HBV感染免疫耐受期应否治疗？