导语：神经内分泌肿瘤（NEN）是一类罕见的异质性肿瘤，起源于弥散性神经内分泌细胞。根据SEER数据库，年美国NEN的发生率为6.98/10万。它们在胃肠道和呼吸道中更为常见，分别占所有NEN的66％和31％。原发性胆囊神经内分泌肿瘤仅占所有NEN的0.5％，在临床实践中极为罕见，报道很少。
一、原发性胆囊神经内分泌肿瘤起源于腺癌的转化，大多会伴有胆囊结石
1、流行病学
胆囊癌是第五种常见的胃肠道恶性肿瘤，而腺癌是最常见的组织学类型。其他类型包括腺鳞癌，鳞癌和NEC。原发性胆囊神经内分泌肿瘤在临床实践中非常罕见，几乎没有报道。根据SEER数据库，原发性胆囊神经内分泌肿瘤占所有胆囊癌的2.1％。
胆囊癌中腺癌，NEC，鳞癌和腺鳞癌的比例分别为94.7％，4.4％，0.7％和0.2％。既往大多数研究发现，原发性胆囊神经内分泌肿瘤多见于中老年女性。原发性胆囊神经内分泌肿瘤中位年龄为61岁，男女之比为1：4。在我们的研究中，男女之比为1：1.7中位年龄为61岁（37-84岁）。
2、起源
胆囊中没有神经内分泌细胞分布，目前对于原发性胆囊神经内分泌肿瘤的发病机制仍存在争议。多数研究者认为原发性胆囊神经内分泌肿瘤起源于发生肠或胃上皮化生的胆囊上皮，而慢性炎症被认为可促进胆囊上皮细胞向神经内分泌细胞的化生，因为原发性胆囊神经内分泌肿瘤大多伴有胆囊结石、胆囊炎。
80％的原发性胆囊神经内分泌肿瘤患者有胆囊炎病史。还有研究者提出，原发性胆囊神经内分泌肿瘤起源于腺癌的转化，因为原发性胆囊神经内分泌肿瘤通常与胆囊腺癌并存。此外，一些研究者还认为胆囊中的神经内分泌细胞来源于胆囊的多能干细胞。
3、诊断
（1）临床表现
功能性原发性胆囊神经内分泌肿瘤能够分泌诸如血清素和组胺之类的肽，这些肽会引起特定的症状，包括腹泻，潮红，浮肿和喘息等。但是，典型的类癌综合征在临床中非常罕见。
Jin报道了1名65岁的原发性胆囊神经内分泌肿瘤患者表现出皮肤潮红，而且潮红处皮肤的病理结果显示粘蛋白沉积在真皮的胶原束之间。在我们的研究中，即使在已发生远处转移的患者中也未观察到分泌性症状，而上腹痛是最常见的症状。
（2）影像学和实验室检查
大多数研究表明，原发性胆囊神经内分泌肿瘤缺乏典型的影像学特征，无法通过影像学检查将其与其他类型的胆囊癌区分开。但是，在研究中，7名接受增强CT检查的患者中，有6名表现为出病灶边界清晰，并且在粘膜面可观察到连续的细线样强化的影像学特征。
回顾性对比分析了GB-ADC与GB-NEN的增强CT检查结果后发现，与GB-ADC相比，GB-NEN更经常表现为病灶界限清晰。与GB-ADC相比，GB-NEN在MRI检查中更经常表现为病灶界限清晰和粘膜面完整。
研究人员认为，NEN细胞的微观位置起源于固有层或粘膜下层的深部，因此肿瘤表面的粘膜上皮仍保持完整并在增强CT和MRI检查中呈线性增强。此外，GB-NEN更常表现为胆囊替代型，且肝脏和淋巴结转移灶更大，而腺癌则常表现为壁增厚型。据报道，PET-CT可用于NEN的检查，并且有助于发现远处转移。
在我们的研究中，2名患者接受了PET-CT检查，提示邻近器官和/或远处转移，并且检查结果对于术前确定TNM分期和制定治疗策略很有价值。CA-是卵巢癌，腹膜癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物。但是，对于肿瘤患者，医院常规对CA-进行检查。因此，我们偶然发现CA-与原发性胆囊神经内分泌肿瘤肝转移之间可能存在某种关系。
在研究中，术前发生肝转移的患者中75.0％的患者表现为CA-升高，而在随访期间发生肝转移的7名患者中，所有患者均表现为CA-升高。此外，术前表现为CA-升高的患者在切除了肝内转移瘤切除后，CA-水平恢复正常。但是，在随访期间，该患者再次发生肝转移时，CA-水平也随之升高。
所有CA-升高的患者均未合并腹水，卵巢癌，腹膜癌或子宫内膜癌。然而，没有文献报道CA-升高与原发性胆囊神经内分泌肿瘤肝转移之间的关系。我们仅推测CA-升高可能提示肝转移或肿瘤进展。但是还需要进行更多的研究来进一步确定这种关系，这对于术前确定治疗策略和评估预后具有一定价值。
二、目前，手术治疗是原发性胆囊神经内分泌肿瘤的首选和主要治疗方法
作为一种恶性肿瘤，手术切除仍然是原发性胆囊神经内分泌肿瘤的首选和主要治疗方法。然而，由于某些原因，包括这种疾病的罕见性以及对这种疾病的发病机理、生物学特征和临床病理特征的了解很少，目前对于原发性胆囊神经内分泌肿瘤的手术策略尚无共识。在临床实践中，原发性胆囊神经内分泌肿瘤的治疗多是参照GB-ADC。
手术方式包括单纯胆囊切除术、胆囊癌根治术、胆囊癌扩大根治术及姑息性手术等。据报道，单纯胆囊切除术可用于治疗原位GB-NEN和T1N0M0期GB-NEN。对于那些肿瘤分期较晚但尚未发生远处转移的患者，如果可行的话，胆囊癌根治术是首选的治疗方式。
与其他治疗方式相比，胆囊癌根治术可以有效改善原发性胆囊神经内分泌肿瘤患者的预后。在我们的研究中，5名接受胆囊癌根治术的患者和3名接受其他治疗的患者的中位生存期分别为8.5个月和1.9个月。对于已发生远处转移而无法进行根治性切除的患者，手术的价值仍存在争议。
姑息性胆囊切除术可减轻肿瘤负担，以利于实施术后治疗并改善生活质量。随着手术技术的提高，腹腔镜手术在临床中的应用范围越来越广泛。腹腔镜胆囊癌根治术在技术上是可行的，也是晚期原发性胆囊神经内分泌肿瘤一种潜在可能的治疗方式。
腹腔镜手术治疗胆囊癌能够获得与传统开腹手术相当的围手术期效果，并且有助于减少术中出血量，缩短术后恢复进食时间和住院时间。术中胆囊穿孔以及CO2气腹等原因导致的肝门部肿瘤复发或腹膜转移是限制腹腔镜手术用于治疗胆囊癌的原因。
但是，通过外科医生的临床经验和术中精细操作可以避免胆囊穿孔的发生。对于胆囊原位癌和T1N0M0期胆囊癌，可行单纯胆囊切除术；对于晚期患者，应切除胆囊及胆囊床周围肝实质。有研究报道，腹腔镜手术淋巴结切除数量与开腹手术相当。
结语：我们在手术过程中没有采取更具侵略性的手术方法扩大切除范围。我们只能推测，对于诊断为原发性胆囊神经内分泌肿瘤的患者，通过扩大切除范围可能会减少术后肿瘤复发，但需要更多的研究来证实这一猜测。